Tumores Carcinóides e Síndrome carcinóide: Conceitos e Inovações

Tumores Carcinóides e Síndrome carcinóide: Conceitos e Inovações

Autor: Daniel A. Vaena - Residente de Clínica Médica

Os tumores carcinóides fazem parte do grupo dos tumores neuroendócrinos, cujas células de origem são integrantes do sistema APUD (amino precursor uptake and decarboxylation). Estes tecidos produzem uma variedade de peptídeos com múltiplas ações. Os tumores carcinóides são subclassificados de acordo com o orgão em que se originam e se distribuem principalmente ao longo do tubo digestivo. São considerados benignos ou malignos, baseando-se no seu comportamento biológico, sendo esta diferenciação difícil pelo patologista.

A síndrome carcinóide corresponde ao conjunto de sinais e sintomas (mais freqüentemen- te, flusli e diarréia) causados pelas substâncias liberadas pelo tumor. Nem todos os tumo- res carcinóides se apresentam com síndrome carcinóide, e a produção de determinada substância pelo tumor não significa que ocorrerá a síndrome. Em geral, para que ocorra a síndrome carcinóide é necessária a presença de metástases hepáticas, mas há algumas exceções. Além disso, nem sempre que há metástases hepáticas irá haver a síndrome carcinóide.

Classificação e Patogênese

Os tumores carcinóides são tradicionalmente divididos em três grupos de acordo com a embriogênese do orgão em que se encontram: intestino proximal (foregut), que inclui o trato respiratório, entre outros; intestino médio (midgut), que inclui o jejunoíleo e o apêndice, entre outros; e o intestino distal (hindgut), que inclui o reto, entre outros. O tumor carcinóide localizado no apêndice é o mais comum (40%), sendo um achado em uma a cada 200-300 apendicectomias. A seguir vêm os tumores em jejunoíleo, reto e brônquios. Nos estudos de autópsia, os tumores carcinóides são muito freqüentes, sendo a maior proporção para os de jejunoíleo.

Com relação à incidência de metástases para linfonodos regionais e à distância, ela aumenta de acordo com o tamanho do tumor primá- rio. As metástases em geral se fazem presentes se o tumor for maior que 2 cm; no caso do intestino delgado, há inúmeras exceções a esta regra.

As metástases hepáticas ocorrem principalmente com tumores originários do midgut, principalmente do jejunoíleo. Assim, na maioria dos casos (75 a 87%) de síndrome carcinóide trata-se de um tumor do midgut. O carcinóide de apêndice raramente gera metástases hepáticas ou síndrome carcinóide (<2%).

As manifestações clínicas da síndrome carcinóide são principalmente atribuídas à secreção de serotonina pelo tumor. Esta substância só atinge a circulação sistêmica, produzindo sintomas na presença de metástases hepáticas, já que do contrário é lançada na circulação portal e metabolizada pelo fígado. Tumores carcinóides que constituem exceção a esta regra são o brônquico, o ovariano e, por vezes, o pancreático (drenagem para retroperitôneo).

A serotonina está diretamente envolvida na gênese do flush, que ocorre na síndrome carcinóide (veja abaixo), assim como na diarréia e na produção de tecido fibroso, que po- de ocorrer em vários locais do organismo (mesentério, retroperitôneo, corpos cavernosos, válvulas cardíacas direitas). Além da serotonina, postula-se que vários outros peptídeos contribuam para a síndrome, dentre eles a histamina nos casos que cursam com broncoconstrição.

A serotonina (5-HT) é produzida na célula tumoral a partir do 5-hidroxitriptofano (5- HTP), por meio da enzima dopa descarboxilase. A serotonina é então convertida para o ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), que é eliminado na urina e constitui um auxílio diagnóstico (veja abaixo). Alguns tumores têm deficiência de dopa descarboxilase e liberam 5-HTP diretamente na circulação, o que gera uma síndrome carcinóide atípica. Esta síndrome é mais comum com os carcinóides de foregut (especialmente brônquicos). Nestes casos o valor de 5-HIAA na urina é normal, mas há au- mento de 5-HT e 5-HTP

Clínica

Não há faixa etária típica de pacientes com tumores carcinóides. A maioria dos tumores carcinóides que não se acompanham de síndrome carcinóide não produz sintomas, sendo o diagnóstico em geral um achado cirúrgico ou endoscópico. Carcinóides intestinais podem causar dor abdominal recorrente, intussuscepção e até obstrução intestinal em função do tamanho e/ou fibrose mesentérica que acarretam. Pacientes com metástases hepáticas podem se apresentar com um aumento maciço do fígado sem outros sintomas. É digno de nota que muitas vezes estes pacientes têm o estado geral preservado e testes de função hepática normais.

Carcinóides brônquicos podem causar hemoptise, tosse e pneumonia obstrutiva. Raramente tumores carcinóides podem secretar peptídeos variados que causam síndromes clínicas diversas, como por exemplo a secreção de ACTH. De fato, alguns estudos mostram ser os carcinóides de foregut a causa mais comum do Cushing ectópico.

Na síndrome carcinóide, o principal sintoma é o flush facial e de tronco superior, violáceo, associado a prurido, diarréia, palpitações e edema conjuntival. Carcinóides brônquicos mostram um flush atípico, mais prolongado e eritematoso, de corpo inteiro, com as outras manifestações e maior tendência a hipotensão. As crises podem ser espontâneas ou precipitadas por catecolaminas, certos alimentos ricos em tiramina ou exercício físico. Com episódios repetidos de flush, a pele pode adotar uma coloração violácea cronicamente, além de sinais clínicos de pelagra. A deficiência de niacina é comum neste grupo de pacientes.

A diarréia ocorre isoladamente em 15% dos casos, geralmente com fezes aquosas. O comprometimento valvular cardíaco (11 a 56% dos pacientes com a síndrome) em geral ocorre à direita, em função da drenagem venosa do fígado, mas pode ocorrer à esquerda (ex. : carcinóide brônquico). Ocorre fibrose do aparelho valvar e endocárdio, resultante em dupla lesão (predominando insuficiência) tricúspide e estenose pulmonar. Estudos mostram que 80% dos pacientes com lesões cardíacas apresentavam evidências de insuficiência cardíaca. Outros sintomas e sinais da síndrome carcinóide são a broncoconstrição, disfunção sexual, obstrução ureteral por fibrose retroperitoneal e alterações oculares.

Diagnóstico, Localização e Estadiamento

Nos pacientes sem síndrome carcinóide, o diagnóstico do tumor geralmente é firmado pela histopatologia a partir da investigação de sinais e sintomas locais, quando estes existem (ex.: massa hepática, constipação) ou incidentalmente (ex.: endoscopia digestiva alta para sintomas dispépticos). Macroscopicamente, o tumor tem coloração brancacenta, e, no caso de tumores primários, geralmente são nódulos submucosos menores de 3 cm, ao contrário das metástases. À microscopia, são vistos grupos de células arredondadas em volta de um estroma fibroso.

O tumor carcinóide típico é subclassificado em vários padrões de diferenciação que têm importância prognostica. A imuno-histoquímica (ex. : cromograninas) ajuda a definir o tumor como neuroendócrino, e o conteúdo de serotonina celular ajuda a subdefini-lo como carcinóide*.
*Existe um subtipo histológico, denominado carcinóide atípico, que ocorre principalmente no pulmão e consiste numa forma intermediária entre o carcinóide típico e o carcinoma pulmonar de pequenas células [SCLC), cujo estadiamento e tratamento se assemelham ao do SCLC e não será aqui abordado. A histologia atípica não tem correlação com a presença de síndrome carcinóide atípica.

Em pacientes com quadro clínico compatível com síndrome carcinóide, sem sinais de localização do tumor, deve-se primeiro confirmar o diagnóstico da síndrome. Este pode ser feito através da dosagem de 5-HIAA urinário em grande parte dos casos. Várias séries mostram uma sensibilidade em torno de 75% e uma especificidade de 100%. O 5-HIAA é quantificado em urina de 24h, e o coletor deve conter um determinado volume de ácido clorídrico (em geral fornecido pelos laboratórios). O paciente não deve ingerir uma lista de frutas ou medicamentos (incluindo acetaminofen) 48h antes do exame, causas de falso-positivo. Outros testes são a dosagem de serotonina urinária e plaquetária (sensibilidade maior que 5-HIAA) e a dosagem de 5-HTP urinária no caso de síndrome atípica.

Condições clínicas que podem mimetizar a síndrome carcinóide são a mastocitose sistêmica, perimenopausa e o uso de drogas, como clorpropamida, diidropiridinas e ácido nicotínico.

Lembramos que o 5-HIAA pode estar elevado, mesmo em pacientes sem síndrome carcinóide, refletindo uma baixa produção de serotonina pelo tumor, insuficiente para gerar sintomas. Um advento recente na capacidade de localização dos tumores carcinóides foi proporcionado pela cintigrafia de corpo inteiro com somatostatina ou octreotide marcados (Octreoscan), com sensibilidades que variam de 75-95% e especificidade de 100% (para tumores neuroendócrinos em geral). O outro emprego deste teste é no estadiamento de pacientes já com um diagnóstico histológico do tumor (presumívelmente) primário, mesmo se não houver síndrome carcinóide. O estadiamento inclui também uma tomografia computadorizada, útil na visualização de metástases hepáticas e retroperitoneais, mas não do tumor primário. Outros marcadores que podem ser utilizados para localização são o peptídeo intestinal vasoativo (VIP) e a metaiodobenzilguanidina (MIBG), esta com sensibilidade menor que a somatostatina. Metástases ósseas podem ser detectadas com o scan de somatostatina ou com tecnécio marcado. As metástases ósseas são raras nos tumores de midgut.

Carcinóides brônquicos podem ser visualizados como nódulos na radiografia de tórax, e tumores de cólon direito e ceco podem ser identificados no clisteropaco. A descoberta de tumores carcinóides de intestino delgado, através da seriografia, é quase sempre impossível pelo seu reduzido tamanho.

Tratamento

O tratamento curativo dos tumores carcinóides é eminentemente cirúrgico. É idealmente realizado nos pacientes que não apresentam doença metastática a distância. Para tumores de apêndice e reto até 1 cm recomenda-se a ressecção local apenas; tumores maiores e carcinóides de intestino delgado de qualquer tamanho merecem, segundo muitos autores, tratamento cirúrgico mais radical para assegurar margens livres de tumor e retirada de linfonodos possivelmente acometidos. (Hemicolectomia direita, por exemplo, no caso do apêndice).

Metástases hepáticas isoladas têm também indicação cirúrgica caso possível. Não está definida a necessidade de se pesquisar e ressecar o tumor primário nestes casos.

Na doença disseminada, certos grupos advogam o tratamento cirúrgico citorredutor, retirando o máximo de tumor e metástases possíveis, acreditando haver aumento na sobrevida por se tratar de tumor de crescimento lento. Em alguns centros, a cirurgia tem sido empregada juntamente com o octreotide e embolização tumoral pela artéria hepática com benefícios. O transplante hepático foi realizado até hoje em poucos pacientes selecionados. A eficácia de vários quimioterápicos, isoladamente e em combina- ções, contra o tumor carcinóide, foi estudada e é baixa, em se tratando de remissão completa, tendo maior ação nos tumores mais indiferenciados. A radioterapia é empregada no controle das metástases ósseas.

Outros autores reservam a quimioterapia sistêmica e a embolização tumoral via artéria hepática apenas para pacientes com doença disseminada que apresentem manifestações graves da síndrome carcinóide, que pioram a qualidade de vida. A decisão de tratar, visando reduzir a massa tumoral, deve-se ao fato de que a intensidade dos sintomas da síndrome e o nível de 5-HIAA correlacionam-se diretamente com a massa tumoral.

O controle dos sintomas da síndrome carcinóide deve ser tentado com sintomáticos inicialmente, como antidiarréicos e broncodilatadores, além de evitar situações precipitantes de crises. Caso o paciente apresente manifestações graves, o medicamento de escolha atualmente é o octreotide (via subcutânea), de maneira regular. É eficaz no controle do flush e da diarréia em muitos pacientes. Há outras drogas com resultados variados que podem ser utilizadas em pacientes selecionados, como ciproheptadina, ondasetron, alfametildopa, antihistamínicos e prednisona. O tx-interferon tem eficácia comparável ao octreotide, embora com mais efeitos colaterais. Lesões cutâneas pelagróides respondem à reposição de niacina.

Caso não haja controle das crises carcinóides de alta gravidade com as drogas acima, indicase a cateterização da artéria hepática para embolização das lesões metastáticas com a infusão opcional de quimioterápicos. A hepatectomia parcial, visando redução da massa tumoral, mesmo sem intenção curativa, é uma possibilidade.

Pacientes candidatos à terapia citorredutora e com acometimento valvular cardíaco grave têm sido submetidos a cirurgia valvular em alguns centros, o que tem ajudado a aumentar a sobrevida deste grupo. Com relação a pacientes candidatos a cirurgia citorredutora, mas que são assintomáticos do ponto de vista cardiovascular, não está definido o valor do ecocardiograma para screening de lesões valvulares.

Os efeitos antitumorais do octreotide e do interferon foram estudados, e estas drogas podem ser consideradas tumorestáticas por um certo período, embora não tenha se provado aumento na sobrevida com seu uso isolado. Da mesma forma, não parece haver aumento na sobrevida com o controle da síndrome carcinóide per se. Por fim, vale lembrar que procedimentos anestésicos são precipitantes de crises carcinóides, seja no momento da intubação e pelo uso de catecolaminas, devendo-se ter octreotide disponível para infusão venosa nestes casos. A hipotensão deve ser combatida com alfa-adrenégicos.

Prognóstico

A sobrevida em cinco anos para tumores primários ressecados sem evidências de metástases regionais ou a distância é excelente, sendo a mais baixa, 75% para tumores em intestino delgado. Metástases regionais já comprometem a sobrevida, exceto no caso do apêndice, em que esta continua 100% em cinco anos.

Além das metástases a distância, outras variáveis que afetam o prognóstico são o sexo masculino (pior prognóstico) e o grau de diferenciação tumoral (mais indiferenciado = pior prognóstico). A presença de síndrome carcinóide não é uma variável independente, já que reflete o grau de doença metastática. Mesmo no caso de tumores que não necessitam de metástases hepáticas para levar à síndrome, como o brônquico, geralmente quando há a síndrome carcinóide já há também metástases hepáticas.

Pacientes com metástases hepáticas têm uma sobrevida que varia de lo a 23 meses em média, refletindo o comportamento indolente do tumor.

Referências Bibliográficas

1- Devita Cancer Principies & Practice of Oncology 5th ed. 1997. Chapter 37.6, Carcinoid Tumors and the Carcinoid Syndrome.
2- Haskell Cancer Treatment 4th ed. 1995. Chapter 69, Carcinoid Tumors.
3- Ahlman H, Westberg G, Wängberg B, Nilsson O, Tylén U, Scherstén T, Tisell LE: Treatment of Iiver metastases of carcinoid tumors. World J Surg, 1996 Feb, 20:2, 196-202.
4- Connolly HM, Nishimura RA, Smith HC, Pellikka PA, Mullany CJ, Kvols LK: Outcome of cardiac surgery for carcinoid heart disease. J Am COII Cardiol, 1995 Feb, 25:2, 410-6.
5- Diaco DS, Hajarizadeh H, Mueller CR, Fletcher WS, Pommier Rfl Woltering EA: Treatment of metastatic carcinoid tumors using multimodality therapy of octreotide acetate, intra-arterial chemotherapy, anã hepatic arterial chemoembolization. Am J Surg, 1995 May 169:5, 523-8.
6- Dousset B, Saint-Marc O, Pitre J, Soubrane O, Houssin D, Chapuis Y: Metastatic endocrine tumors: medical management, surgical resection, or Iiver transplantation. World J Surg, 1996 Sep, 20:7, 908-14.
7- Kisker O, Bartsch D, Weinel RJ, Joseph K, Welcke UH, Zaraca F, Rothmund M: The value of somatostatin-receptor scintigraphy in newly diagnosed endocrine gastroenteropancreatic tumors. J Am COII Surg, 1997 May, 184:5, 487-92.
8- Loftus Jfl van Heerden JA: Surgical management of gastrointestinal carcinoid tumors. Adv Surg, 1995, 28: 317-36.
9- Marty-Ané CH, Costes V Pujol JL, Alauzen M, Baldet fl Mary H: Carcinoid tumors of the Iung: do atypical features require aggressive management? Ann Thorac Surg, 1995 Jan, 59:1, 78-83.
10- Que FG, Nagomey DM, Batts Kfl Linz LJ, Kvols LK: Hepatic resection for metastatic neuroendocrine carcinomas. Am J Surg, 1995 Jan, 169:1, 36-42.
11- Zogakis TG, Norton JA: Palliative operations for patients with unresectable endocrine neoplasia. Surg Clin North Am, 1995 Jun, 75:3, 525-38